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15ème Colloque Médecine et Recherche de la Fondation IPSEN de la série Endocrinologie : « Les cellules souches en neuroendocrinologie »

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PARIS–(BUSINESS WIRE)–Le potentiel régénératif du corps repose sur l’existence des cellules souches. Elles se divisent et se différencient pour remplacer les cellules mortes ou endommagées. La découverte de signaux spécifiques qui activent les cellules souches offre des perspectives très encourageantes concernant la réparation d’organes endommagés. Les techniques récemment développées afin de produire un grand nombre

PARIS–(BUSINESS WIRE)–Le potentiel régénératif du corps repose sur l’existence des cellules
souches. Elles se divisent et se différencient pour remplacer les
cellules mortes ou endommagées. La découverte de signaux spécifiques qui
activent les cellules souches offre des perspectives très encourageantes
concernant la réparation d’organes endommagés. Les techniques récemment
développées afin de produire un grand nombre de cellules souches en
laboratoire permettent d’étudier leurs caractéristiques fondamentales et
de créer des modèles in vitro de diverses pathologies. Des
cellules préparés pour être transplantées dans l’organisme et les
relations entre les cellules souches saines et celles qui engendrent un
cancer font actuellement l’objet d’études. Lors du Colloque Médecine
et Recherche
annuel de la Fondation IPSEN consacrée à
l’endocrinologie, un panel international d’intervenants a évoqué
l’application de ces nouvelles techniques spectaculaires au contrôle de
la production d’hormones par l’hypothalamus et l’hypophyse, les
principaux organes neuroendocriniens qui régulent les divers processus
physiologiques qui vont de la croissance, du contrôle métabolique et de
l’appétit au sommeil, au stress et au vieillissement. Les progrès
concernant la compréhension de ce système et notre capacité à le réparer
auront un impact considérable sur la santé et le bien-être de l’homme.
Cette rencontre, s’est tenue à Paris le 7 décembre 2015, et a été
organisée par Donald Pfaff (The Rockefeller University, New York,
États-Unis
) et Yves Christen (Fondation IPSEN, Paris, France).

De nombreuses fonctions de l’organisme sont régulées par les hormones
endocrines, sécrétées par des glandes comme la thyroïde, le pancréas et
les surrénales. Celles-ci sont contrôlées par l’hypophyse située juste
en dessous du cerveau, qui, en retour, est dirigée par l’hypothalamus à
la base du cerveau, en réponse aux signaux qu’il reçoit des autres aires
encéphaliques. Ce système complexe de régulation neuroendocrinienne
assure l’homéostasie en intégrant les différentes fonctions du corps et
leurs réponses aux signaux environnementaux. Par exemple, la réponse aux
situations de stress implique le système nerveux central, ainsi que les
systèmes endocrinien et immunitaire. Un dysfonctionnement concernant
l’activation ou l’aboutissement de ces réponses peut entraîner de
l’anxiété, une dépression et des troubles alimentaires (Alon Chen, Max
Planck Institute, Munich, Germany
).

Des lésions de l’hypothalamus et de l’hypophyse peuvent provenir d’un
accident, de radiations ou d’une croissance tumorale, avec des
conséquences graves telles que des troubles du sommeil, une prise de
poids, des réponses anormales au stress et des pathologies liées à
l’âge. Le traitement hormonal substitutif actuel est onéreux et présente
des effets secondaires. La thérapie cellulaire par cellules souches, que
ce soit la transplantation de cellules souches adultes in vitro
ou l’activation de cellules souches intrinsèques, offre une meilleure
alternative (Pfaff ; Karine Rizzoti, MRC National Institute for
Medical Research, Londres, Royaume-Uni
).

De nombreux tissus adultes contiennent des niches de cellules souches
indifférenciées qui conservent la capacité à proliférer. Chaque division
cellulaire crée une descendance conservant les propriétés des cellules
souches et une autre, appelée cellule progénitrice, qui peut se
différencier en une variété de types de cellules. L’étude des cellules
souches et progénitrices débouche sur leur utilisation afin de réparer
des tissus humains endommagés (Inna Tabansky, The Rockefeller
University, New York, États-Unis
). Cette approche implique la
compréhension des voies moléculaires qui déterminent le destin de chaque
cellule, des processus selon lesquels les tissus se maintiennent et se
réparent eux-mêmes et du rôle du renouvellement cellulaire dans le
fonctionnement des organes. Un autre aspect important concerne la
découverte de l’organisation des tissus en trois dimensions, de sorte
que les cellules transplantées s’intègrent avec succès dans un tissu
vivant (Tabansky ; Rizzoti).

La prolifération et la différenciation sont déclenchées par des signaux
chimiques provenant de l’extérieur ou de l’intérieur du tissu. Seul un
petit nombre d’entre eux a été identifié. Les cellules souches récemment
découvertes dans l’hypophyse semblent être principalement activées dans
des états pathologiques : chez des souris auxquelles il manque un
certain type de cellule produisant des hormones, des cellules de
remplacement fonctionnel ont été générées en stimulant cette population
de cellules souches (Hugo Vankelekom, University of Leuven, Louvain,
Belgique
). Un ensemble de signaux locaux, certains sécrétés par les
cellules souches elles-mêmes, et des facteurs environnementaux qu’il
faut encore identifier, déterminent si les cellules souches restent au
repos ou se divisent. Une voie de signalisation bien connue en biologie
du développement favorise la prolifération in vitro dans un
sous-ensemble de cellules souches qui donnent naissance à des cellules
produisant des hormones (Cynthia Andoniadou, King’s College, Londres,
Royaume-Uni
). La différenciation des cellules progénitrices dépend
de mécanismes épigénétiques, comme le remodelage de la chromatine, qui
active des gènes spécifiques à chaque type de cellule. Le choix de la
voie de différenciation détermine le destin des cellules progénitrices
de l’hypophyse, qui peuvent par exemple devenir des cellules qui
sécrètent une hormone stimulatrice des mélanocytes ou des cellules
produisant une hormone adrénocorticotrope (Jacques Drouin, Institut
de Recherches Cliniques de Montréal, Montréal, Canada
).

Dans une partie de l’hypothalamus, les cellules appelées tanycytes ont
les propriétés des cellules souches neurales et des cellules
progénitrices. En réponse à une alimentation riche en graisse et à de
faibles taux de l’hormone leptine, qui signale la satiété, elles se
différencient en neurones. Une meilleure connaissance de ces signaux
pourrait contribuer au traitement du diabète et de l’obésité (Seth
Blackshaw, Johns Hopkins University School of Medicine Baltimore,
États-Unis
).

Les cellules souches peuvent exercer des effets néfastes dans certaines
conditions, elles peuvent participer à la formation tumorale.
On s’efforce grâce à l’utilisation de divers modèles animaux
d’identifier l’origine de ce potentiel délétère et de comprendre
pourquoi et comment des tumeurs se forment dans l’hypophyse. Ceci est
essentiel afin de se protéger contre les cellules souches utilisées dans
le cadre de transplantation qui sont susceptibles de se développer en
tumeurs (Vankelekom ; Andoniadou ; Rizzoti).

Les cellules souches en culture offrent également de nouvelles
opportunités de découvrir les mécanismes cellulaires de diverses
pathologies, une approche appliquée avec succès à l’étude de la
dépression (Patricia Zunszain, Institute of Psychiatry, Londres,
Royaume-Uni
). Les cellules souches provenant de l’hippocampe humain,
une partie du cerveau impliquée dans la formation de la mémoire, se
différencient en réponse aux médicaments antidépresseurs. D’un autre
côté, la naissance de nouveaux neurones est inhibée par des molécules
inflammatoires impliquées dans la dépression liée au stress, et par
l’hormone du stress, le cortisol. Dans l’avenir, il devrait devenir
possible de personnaliser le traitement en déterminant le statut
inflammatoire des patients.

L’objectif ultime de la recherche sur les cellules souches pourrait bien
être de transplanter des cellules bien définies chez l’homme pour
remplacer celles présentant un dysfonctionnement lié à une mutation
génétique, un accident ou à des processus dégénératifs. La découverte
récente de la possible reprogrammation in vitro des fibroblastes
de la peau prélevés chez un patient, de sorte qu’ils redeviennent des
cellules souches ou progénitrices, constitue un grand pas en avant. Ces
cellules souches pluripotentes induites (iPSC) peuvent être produites en
grande quantité et, comme elles correspondent au génotype du patient,
les complications dues au rejet de greffe sont évitées. Les molécules
« signal » et les facteurs de transcription susceptibles de diriger de
manière fiable ces cellules afin qu’elles se différencient en différents
types nécessaires sont en cours d’identification (Tabansky).

Une approche passionnante consiste à cultiver des « organoïdes » en
trois dimensions afin d’étudier le complexe des signaux de
positionnement impliqués dans la production de la structure des organes.
Ils peuvent également être utilisés comme modèles pour le dépistage de
pathologies et la mise au point de médicaments, ainsi que pour fournir
des tissus pour une transplantation (Hidetaka Suga, Nagoya University
Hospital, Nagoya, Japon
 ; Rizzoti). Des agrégats variables en trois
dimensions ont été créés : l’un a les propriétés d’aires spécifiques de
l’hypothalamus, y compris la libération d’hormones, et l’autre celles
des cellules hypophysaires qui libèrent une hormone adrénocorticotrope.
Lorsque ce tissu cultivé est transplanté chez des souris sans hypophyse,
leur taux hormonal, leur activité physique et leur survie sont rétablis
(Suga).

La découverte la plus prometteuse concerne les neurones dopaminergiques
dans le mésencéphale humain, qui dégénèrent en maladie de Parkinson :
ils ont été produits in vitro avec succès. Ils sont intégrés de
façon fonctionnelle une fois transplantés sur des modèles animaux de la
pathologie et on est dans l’attente de leur autorisation réglementaire
pour des tests chez des patients (Lorenz Studer, Memorial Sloan
Kettering Cancer Centre, New York, États-Unis
). les méthodes
employées fournissent une ébauche pour la production de cellules
progénitrices concernant les neurones hypophysaires et hypothalamiques
qui libèrent l’hormone de libération de la corticotropine et la TSH
(Studer ; Viviane Tabar, Memorial Sloan Kettering Cancer Centre,
New York, États-Unis
). Les cellules progénitrices pour les
oligodendrocytes produisant de la myéline sont également en cours de
création, pour réparer la démyélinisation diffuse due à des radiolésions
et entraînant des déficits moteurs et cognitifs (Tabar).

La Fondation Ipsen
Créée en 1983 sous l’égide de la
Fondation de France, la Fondation Ipsen a pour vocation de contribuer au
développement et à la diffusion des connaissances scientifiques.
Inscrite dans la durée, l’action de la Fondation Ipsen vise à favoriser
les interactions entre chercheurs et cliniciens, échanges indispensables
en raison de l’extrême spécialisation de ces professions. L’ambition de
la Fondation Ipsen est d’initier une réflexion sur les grands enjeux
scientifiques des années à venir. La Fondation a développé un important
réseau international d’experts scientifiques qu’elle réunit
régulièrement dans le cadre de Colloques Médecine et Recherche,
consacrés à six grands thèmes: la maladie d’Alzheimer, les
neurosciences, la longévité, l’endocrinologie, l’arbre vasculaire et le
cancer. Par ailleurs, la Fondation Ipsen a initié, à partir de 2007,
plusieurs séries de réunions en partenariat avec le Salk Institute,
le Karolinska Institutet, le Massachusetts General Hospital,
les Days of Molecular Medicine Global Foundation, ainsi qu’avec
les revues Nature, Cell et Science. La Fondation Ipsen a publié plus
d’une centaine d’ouvrages et a attribué plus de 250 prix et bourses à
des scientifiques et chercheurs en biomédecine.
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