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Le 24ème Colloque Médecine et Recherche de la série Neurosciences de la Fondation Ipsen: «Edition du génome et neurosciences»

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PARIS–(BUSINESS WIRE)–Une nouvelle méthode permettant d’effectuer des modifications précises sur des gènes sélectionnés, captive le monde de la recherche biomédicale. Connu sous le nom quelque peu insolite de CRISPR-Cas9, il s’agit d’un outil rapide, efficace, polyvalent et relativement peu coûteux permettant de disséquer les voies moléculaires à la base de la vie des organismes, ainsi

PARIS–(BUSINESS WIRE)–Une nouvelle méthode permettant d’effectuer des modifications précises
sur des gènes sélectionnés, captive le monde de la recherche
biomédicale. Connu sous le nom quelque peu insolite de CRISPR-Cas9, il
s’agit d’un outil rapide, efficace, polyvalent et relativement peu
coûteux permettant de disséquer les voies moléculaires à la base de la
vie des organismes, ainsi que de rechercher et éventuellement rectifier
des erreurs qui engendrent une pathologie. Lors de ce Colloque Médecine
et Recherche en Neurosciences organisé par la Fondation Ipsen, des
scientifiques de premier plan ont montré comment cet outil ainsi que
d’autres techniques de modification du génome permettent de faire
progresser notre compréhension du développement et du fonctionnement du
système nerveux. Une attention particulière a été accordée à
l’association de la modification du génome avec les récentes avancées
relatives à la technologie des cellules souches, qui s’est révélée
particulièrement efficace pour découvrir les mécanismes d’un ensemble de
pathologies neurologiques et pour développer des traitements contre
celles-ci. Le comité scientifique du colloque était composé de Rudolf
Jaenisch (MIT, Cambridge, États-Unis), Feng Zhang (MIT, Cambridge,
États-Unis), Fred Gage (Salk Institute for Biological Studies, La Jolla,
États-Unis) et Yves Christen (Fondation Ipsen, Paris, France).

Les gènes contiennent l’information permettant de fabriquer des
protéines qui sont des molécules complexes responsables de
l’organisation à la fois structurelle et fonctionnelle de toutes les
formes de vie. La mutation d’un gène peut causer la déformation, le
raccourcissement ou l’absence d’une protéine qui produit un décalage
dans le processus biologique pouvant entraîner une pathologie ou le
décès. Les rôles des protéines saines ou des protéines mutées est étudié
depuis de nombreuses années en s’intéressant à ce qui se produit dans
l’organisme lorsque des gènes uniques ne s’expriment pas ou que leur
activité est augmentée. Même si elles sont largement utilisées de façon
productive, ces méthodes sont fastidieuses, coûteuses et peu fiables.
Ces cinq dernières années, une nouvelle génération de techniques a été
développée ; elles utilisent les enzymes connues sous le nom
d’endonucléases pour couper précisément l’ADN. En exploitant les
mécanismes naturels de réparation des coupures de l’ADN trouvées dans
toutes les cellules, ces « ciseaux moléculaires » peuvent être utilisés
pour retirer, modifier ou remplacer de petites séquences d’ADN ; les
modifications qui en résultent peuvent être examinées sur des cellules
uniques en culture ou dans des organismes entiers. L’outil de
modification le plus efficace, appelé CRISPR-Cas9, dérive d’un mécanisme
de défense immunitaire naturel observé chez les bactéries et, ces deux
dernières années, il a été adapté à une utilisation chez divers
organismes et avec des applications vastes en recherche, en médecine et
dans le domaine des cultures cellulaires (Emmanuelle Charpentier,
Max Planck Institute, Berlin, Germany). Il permet d’examiner rapidement
l’ensemble des variations dans les séquences de gènes entre les
individus et d’identifier celles qui posent problème, ce qui est
essentiel afin d’offrir une médecine personnalisée (Zhang).

Les autres présentations se sont intéressées aux applications du
CISPR-Cas9 et d’autres méthodes de modification sur le développement, le
fonctionnement et les pathologies du système nerveux. Dans le cadre du
développement, la modification génique permet d’étudier la dynamique de
la régulation des gènes en temps réel dans des cellules uniques
lorsqu’elles se différencient selon des types fonctionnels spécifiques (Jaenisch).
Un dépistage génomique rapide des cellules souches neurales offre un
nouvel éclairage pour la compréhension de la vulnérabilité aux
pathologies mentales : les gènes associés à l’établissement des
connexions neurales et au fonctionnement synaptique contiennent des
cassures dans l’ADN qui sont sensibles à la stimulation (Frederick Alt,
Children’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, États-Unis).
L’étude des cerveaux de poissons contribue à la compréhension du
fonctionnement régénératif des systèmes nerveux. Puisqu’ils grandissent
tout au long de la vie, ces cerveaux contiennent des populations de
cellules souches actives qui peuvent être manipulées grâce à des outils
tels que le CISPR-Cas9, afin d’obtenir des informations relatives aux
conditions qui contrôlent la division cellulaire dans la production de
nouveaux neurones (Jean-Stéphane Joly, CNRS/INRA, Université de
Paris-Saclay, Gif-sur-Yvette, France).

On en sait déjà beaucoup sur le fonctionnement synaptique grâce aux
méthodes désormais anciennes qui permettent de réduire un gène au
silence, mais l’utilisation du CISPR-Cas9 permet de disséquer de façon
bien plus précise les mécanismes moléculaires. Les molécules que l’on
pensait auparavant actives uniquement lorsque le fonctionnement
synaptique changeait pendant la formation de la mémoire semblent
désormais exercer également un rôle essentiel dans l’entretien continu
des synapses de certains neurones (Salvatore Incontro, University
of California, San Francisco, États-Unis). La méthode du CISPR-Cas9 est
aussi appliquée au niveau de la cellule entière chez les poissons zèbres
afin de découvrir comment les circuits neuronaux se connectent pendant
le développement. Des types spécifiques de neurones peuvent être
identifiés en ciblant génétiquement des marqueurs de protéines, qui
peuvent être visualisés en temps réel car les larves de poisson sont
presque transparentes (Filippo del Bene, Institut Curie, Paris,
France).

La modification du génome ajoute une sophistication supplémentaire à un
autre outil de recherche biomédicale déjà puissant, les cellules souches
pluripotentes induites (les iPSC ont déjà été abordées lors de deux
précédents colloques de la Fondation Ipsen : Programmation cellulaire :
de la recherche en neuroscience au traitement, Paris, avril 2012 et Les
cellules souches en neuroendocrinologie, Paris, décembre 2015). Il est
possible de reconvertir des cellules cutanées prélevées chez un patient
en cellules souches indifférenciées in vitro et à présent la
technique CRISPR-Cas9 est utilisée pour corriger des défaillances
génétiques associées à une maladie avant que les cellules souches ne se
différencient selon des types cellulaires particuliers, avec comme
objectif ultime le remplacement des cellules endommagées chez le
patient. De telles cellules souches sont utilisées pour étudier les
effets de mutations spécifiques associées à une maladie en créant des
lignées cellulaires isogéniques : des colonies de cellules ayant des
génomes identiques, sauf que l’une a la copie normale du gène et l’autre
la copie mutée. Une application de ces travaux concerne la détermination
des effets des gènes qui augmentent le risque de développer la maladie
de Parkinson sur la fonction neuronale (Jaenisch), l’examen des
déficits de la fonction neuronale associés à des mutations liées à
l’autisme (Neville Sanjana, Broad Institute, Cambridge,
États-Unis), l’étude de l’interruption de la production de myéline à
cause de la mutation qui entraîne la maladie de Pelizaeus-Merzbacher,
fatale et congénitale (Marius Wernig, Institute for Stem Cell
Biology and Regenerative Medicine, Stanford, États-Unis), et la
détermination de la raison pour laquelle seuls certains types de
neurones sont sensibles à la protéine mutante à l’origine de la maladie
de Huntington (Lisa Ellerby, Buck Institute for Research on
Aging, Novato, États-Unis). Le dépistage génétique de cellules uniques
est également utilisé pour analyser comment cette protéine mutante
affecte la fonction cellulaire (Myriam Heiman, MIT, Cambridge,
États-Unis).

La preuve de principe de la possibilité de contourner la défaillance du
gène entraînant la dystrophie musculaire de Duchenne a été apportée par
une expérience réussie sur des souris, à l’aide d’un CISPR-Cas9
spécialement conçu pour modifier le gène mutant, ce que donne un
avant-goût des traitements à venir pour des maladies génétiques
actuellement incurables (Amy Wagers, Joslin Diabetes Center,
Harvard Medical School, Boston, États-Unis). Avec des modèles animaux
plus proches de nous, le marmoset commun, un primate facile à élever et
qui possède des similarités plus étroites avec l’homme que les macaques
qui sont plus souvent utilisés, est en train de subir des modifications
génétiques afin d’imiter les symptômes de différentes pathologies
humaines neurodégénératives et du développement neurologique (Hideyuki
Okano
, Keio University, Tokyo, Japon).

Le colloque a offert un aperçu de ce domaine qui évolue rapidement, un
avant-goût de l’ensemble des méthodes créatives selon lesquelles ces
outils de modification du génome sont utilisés, et des perspectives
quant à leur utilisation future dans le développement d’une médecine
personnalisée.

La Fondation Ipsen
Créée en 1983 sous l’égide de la
Fondation de France, la Fondation Ipsen a pour vocation de contribuer au
développement et à la diffusion des connaissances scientifiques.
Inscrite dans la durée, l’action de la Fondation Ipsen vise à favoriser
les interactions entre chercheurs et cliniciens, échanges indispensables
en raison de l’extrême spécialisation de ces professions. L’ambition de
la Fondation Ipsen est d’initier une réflexion sur les grands enjeux
scientifiques des années à venir. La Fondation a développé un important
réseau international d’experts scientifiques qu’elle réunit
régulièrement dans le cadre de Colloques Médecine et Recherche,
consacrés à trois grands thèmes:les neurosciences, l’endocrinologie et
le cancer. Par ailleurs, la Fondation Ipsen a initié, à partir de 2007,
plusieurs séries de réunions en partenariat avec le Salk Institute,
le Karolinska Institutet, le Massachusetts General Hospital,
les Days of Molecular Medicine Global Foundation, ainsi qu’avec
les revues Nature, Cell et Science. La Fondation Ipsen a
publié plus d’une centaine d’ouvrages et a attribué plus de 250 prix et
bourses à des scientifiques et chercheurs en biomédecine.
www.fondation-ipsen.org

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Isabelle de Segonzac, Tél. : +33 (0)1 53 70 74 70
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