-
Une étude à long terme fournit des preuves que l’esketamine a
allongé le délai avant rechute -
Une seconde étude montre que l’esketamine a été généralement bien
tolérée, sans nouveau signal d’innocuité
BEERSE, Belgique–(BUSINESS WIRE)–Les sociétés pharmaceutiques Janssen du groupe Johnson & Johnson ont
présenté pour la première fois en Europe des données d’études cliniques
pivots de phase 3 portant sur le composé expérimental esketamine en
spray nasal pour traiter la dépression résistante aux traitements.1,2,3,4
Les études, effectuées par Janssen Research & Development, LLC, ont été
présentées à l’occasion du 31ème congrès du Collège
international de neuropsychopharmacologie (CINP) à Vienne, en Autriche.
Les données commentées, issues du programme de phase 3, incluaient les
résultats de la phase d’entretien d’une étude de prévention des rechutes
de long terme effectuée sur des adultes souffrant de dépression
résistante aux traitements. Les données ont révélé qu’un traitement
continu avec de l’esketamine en spray nasal plus un antidépresseur oral
chez des patients au-delà de 16 semaines offrait une supériorité
statistiquement et cliniquement significative par rapport à un
traitement avec un antidépresseur oral plus placebo en spray nasal pour
retarder le moment d’une rechute vers les symptômes de dépression. Par
ailleurs, les données ont indiqué que les patients en rémission stable
traités avec de l’esketamine en spray nasal plus un antidépresseur oral
ont réduit le risque de rechute de 51 % (Rapport des risques estimé =
0,49 ; Intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,29, 0,84) par rapport aux
patients du groupe sous antidépresseur oral plus placebo en spray nasal.
Les cinq effets indésirables les plus fréquemment signalés chez les
patients traités à l’esketamine (≥5 %) durant la phase d’entretien ont
été : perturbation temporaire du sens du goût, vertiges, dissociation,
somnolence et étourdissements.1
Une étude d’innocuité de long terme sur l’esketamine en spray nasal a
montré que chez les adultes souffrant de dépression résistante aux
traitements, l’esketamine en spray nasal plus un antidépresseur oral
était généralement bien tolérée, sans nouveau signal d’innocuité
identifié, après l’administration de doses répétées sur une longue durée
pouvant atteindre un an (52 semaines). Le profil d’innocuité de
l’esketamine a été similaire à celui observé dans de précédentes études
de phases 2 et 3 de court terme sur des patients souffrant de dépression
résistante aux traitements. Les données de cette étude ouverte ont
également indiqué que le traitement avec l’esketamine en spray nasal
plus un antidépresseur oral semblait être associé à une amélioration
prolongée des symptômes dépressifs pouvant atteindre 52 semaines. Les
effets indésirables liés au traitement les plus courants (≥10 % des
patients) ont été : étourdissements, dissociation, nausées, céphalées,
somnolence, perturbation temporaire du sens du goût, sens oral réduit du
toucher ou sensibilité, vertiges, vomissements et infections virales des
voies respiratoires supérieures.2
« Le trouble dépressif majeur affecte près de 300 millions de personnes
de tous âges à l’échelle mondiale et c’est la principale cause de
handicap dans le monde,5 il est par conséquent important que
nous continuions d’étudier et de communiquer les résultats des études
dans ce domaine », a déclaré la professeur Siegfried Kasper, responsable
du service de psychiatrie et psychothérapie à la faculté de médecine de
Vienne, en Autriche. « Ces données fournissent des aperçus liés à
l’innocuité de l’esketamine chez les patients souffrant de dépression
résistante aux traitements sur le long terme et montrent que
l’esketamine peut être bénéfique pour prolonger le délai avant rechute
dans une population de patients difficile à traiter. »
Deux autres études randomisées, en double aveugle, contrôlées avec des
substances actives, de court terme sur l’esketamine, l’une sur des
adultes et l’autre sur des patients âgés de 65 ans ou plus, ont
également été présentées au congrès du CINP.3,4
Dans la première étude effectuée sur des adultes souffrant de dépression
résistante aux traitements, une dose flexible d’esketamine en spray
nasal plus un antidépresseur oral nouvellement lancé a démontré une
réduction statistiquement et cliniquement significative et rapide des
symptômes dépressifs par rapport au placebo en spray nasal plus un
antidépresseur oral nouvellement lancé. Cette étude a montré que le
traitement avec l’esketamine plus un antidépresseur affichait une
supériorité par rapport à un comparateur actif, qui est jugée
cliniquement significative, en particulier chez les patients considérés
comme résistants aux traitements. Les effets indésirables liés au
traitement les plus courants (≥10 % des patients) signalés dans le
groupe sous esketamine ont été : perturbation temporaire du sens du
goût, nausées, vertiges, étourdissements, céphalées, somnolence,
changements perceptifs de courte durée, vision trouble, paresthésie
(sensation de picotement) et anxiété. Les effets indésirables liés au
traitement les plus courants (≥10 % des patients) signalés dans le
groupe sous antidépresseur oral plus placebo ont été : perturbation
temporaire du sens du goût et céphalées.3
Dans une seconde étude sur des patients âgés de 65 ans ou plus souffrant
de dépression résistante aux traitements – une cohorte de patients
historiquement difficile à traiter – un traitement avec une dose
flexible d’esketamine plus un antidépresseur oral nouvellement lancé a
démontré un effet cliniquement significatif par rapport à un
antidépresseur oral nouvellement lancé plus placebo en spray nasal, bien
que l’importance statistique n’ait pas été atteinte. L’esketamine a été
généralement bien tolérée dans l’étude. Les effets indésirables liés au
traitement les plus courants (≥10 % des patients) signalés dans le
groupe sous esketamine ont été : étourdissements, nausées, céphalées,
fatigue, élévation de la tension artérielle, vertiges et changements
perceptifs et dissociatifs. Aucun effet indésirable lié au traitement
n’a été signalé chez plus de 10 % des patients dans le groupe sous
antidépresseur oral et placebo.4
« Nous sommes ravis de partager ces résultats de notre programme de
phase 3 sur l’esketamine en spray nasal. Ils renforcent son potentiel à
aider les patients n’ayant pas répondu aux traitements disponibles », a
expliqué le Dr Mathai Mammen, Ph.D., responsable mondial chez Janssen
Research & Development, LLC. « Nous sommes impatients de soumettre tous
les résultats de nos études sur le traitement de la dépression
résistante aux traitements avec l’esketamine aux autorités
réglementaires, avec comme objectif de proposer une nouvelle option de
traitement aux personnes dans le besoin. »
#FIN#
Résultats de l’étude de prévention des rechutes1
Il s’agissait d’une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique,
de phase 3 dans laquelle 705 patients adultes ont été directement
recrutés ou transférés depuis l’une de deux autres études de phase 3 de
court terme sur l’esketamine. L’étude était composée de quatre phases :
phase de sélection (4 semaines) ; phase d’induction ouverte (4 semaines)
; phase d’entretien (48 semaines) ; phase de suivi (4 semaines).
Après un traitement initial de 16 semaines avec de l’esketamine plus un
antidépresseur oral, les patients qui se sont remis de manière stable
ont été randomisés pour soit continuer avec l’esketamine en spray nasal
(56 mg ou 84 mg) plus un antidépresseur oral, soit passer à un
antidépresseur oral plus placebo en spray nasal avec un dosage
intermittent répété. Les critères de rémission stable ou durable ont été
satisfaits lorsqu’un patient obtenait un score total sur l’échelle
Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) inférieur ou égal à 12
lors d’au moins trois des quatre évaluations hebdomadaires effectuées
durant les semaines 12 à 16 de la phase de traitement initiale de 16
semaines. Les critères de rechute utilisés dans la phase d’entretien de
l’étude ont été satisfaits lorsqu’un patient obtenait un score total
MADRS supérieur ou égal à 22 pendant deux semaines consécutives, ou
était hospitalisé pour cause d’aggravation de la dépression ou subissait
un événement cliniquement pertinent révélant une rechute.
La rémission est définie cliniquement comme un soulagement pratiquement
complet des symptômes, généralement accompagné d’une amélioration du
fonctionnement dans tout un éventail de domaines.6 La rechute
est définie cliniquement comme le retour de symptômes après une
amélioration de la dépression et la satisfaction du critère du Manuel
diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-5) pour la
dépression.7
Critère principal d’évaluation de l’efficacité
Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était le délai avant
une rechute chez les patients ayant bénéficié d’une rémission stable
après 16 semaines de traitement avec de l’esketamine en spray nasal plus
un antidépresseur oral, et qui ont été randomisés pour continuer le
traitement avec l’esketamine plus un antidépresseur oral ou pour arrêter
l’esketamine et passer à un placebo en spray nasal, tout en continuant
de prendre l’antidépresseur oral. Les résultats sont nettement
favorables à une poursuite du traitement avec l’esketamine en spray
nasal plus un antidépresseur oral pour retarder la rechute, en
comparaison d’un antidépresseur oral plus placebo en spray nasal.
Globalement, parmi les patients qui se sont remis de manière stable, 24
(26,7 %) d’entre eux du groupe sous esketamine plus un antidépresseur
oral et 39 (45,3 %) d’entre eux du groupe sous antidépresseur oral plus
placebo en spray nasal ont subi un événement de rechute durant la phase
d’entretien. Le rapport des risques estimé de l’esketamine en spray
nasal plus un antidépresseur oral par rapport à un antidépresseur oral
plus placebo en spray nasal, basé sur le modèle de risques
proportionnels de Cox, a été de 0,49 (IC à 95 % : 0,29, 0,84), indiquant
que les patients traités avec de l’esketamine plus un antidépresseur
oral présentaient un risque de rechute réduit de 51 %. Sur la base du
test du logrank à combinaison pondérée, la différence entre les groupes
pour le délai avant rechute était cliniquement et statistiquement
significative (bilatéral p=0,003).
Critère secondaire d’évaluation de l’efficacité
Reconnaissant l’importance clinique de la réponse chez les patients
souffrant de dépression résistante aux traitements, un second groupe de
patients a également été étudié dans la phase d’entretien de cette
étude. Il s’agissait de patients ayant satisfait le critère de réponse
stable (c.-à-d. une amélioration d’au moins 50 % par rapport au niveau
de référence au cours des 2 dernières semaines de la phase de traitement
initiale de 16 semaines) mais n’ayant pas satisfait le critère de
rémission stable. Pour le critère secondaire d’évaluation de
l’efficacité, le délai avant rechute chez les patients avec une réponse
stable (mais sans rémission), 16 (25,8 %) patients dans le groupe sous
esketamine en spray nasal plus un antidépresseur oral et 34 (57,6 %)
patients dans le groupe sous antidépresseur oral plus placebo en spray
nasal ont rechuté. Le rapport des risques estimé de l’esketamine en
spray nasal plus un antidépresseur oral par rapport à un antidépresseur
oral plus placebo en spray nasal, basé sur le modèle de risques
proportionnels de Cox, a été de 0,30 (IC à 95 % : 0,16, 0,55), indiquant
que les patients traités avec de l’esketamine plus un antidépresseur
oral présentaient un risque de rechute réduit de 70 %. La différence
entre les groupes de traitement pour le délai avant rechute était
statistiquement et cliniquement significative (p<0,001) en utilisant un
test bilatéral du logrank.
Résultats en matière d’innocuité
Les résultats en matière d’innocuité ont été cohérents avec les
précédentes conclusions d’études de phases 2 et 3 terminées portant sur
l’esketamine en spray nasal. Les effets indésirables les plus courants
(>10 %) signalés dans le groupe sous esketamine durant la phase
d’entretien ont été : perturbation temporaire du sens du goût (27,0 %),
vertiges (25,0 %), dissociation (22,4 %), somnolence (21,1 %),
étourdissements (20,4 %), céphalées (17,8 %), nausées (16,4 %), vision
trouble (15,8 %) et hypoesthésie orale (diminution du sens du toucher ou
sensibilité) (13,2 %). Les effets indésirables et symptômes associés ont
été observés principalement le jour de l’administration de la dose,
étaient généralement temporaires, de gravité légère ou modérée et
résolus le jour de l’administration. Aucun effet indésirable n’a été
signalé chez plus de 10 % des patients dans le groupe sous
antidépresseur oral et placebo en spray nasal. Aucun décès n’a été
signalé.
Résultats de l’étude sur l’innocuité à long
terme2
Il s’agissait d’une étude ouverte, de phase 3, sur l’innocuité dans
laquelle 802 patients adultes (âgés de 18 ans ou plus) ont été recrutés
directement ou transférés depuis une autre étude de phase 3 portant sur
des patients âgés (65 ans ou plus). L’étude était composée de quatre
phases : phase de sélection (4 semaines) ; phase d’induction ouverte (4
semaines) ; phase d’entretien (48 semaines) ; phase de suivi (4
semaines). Les patients ont reçu de l’esketamine en spray nasal (28 mg
chez les patients âgés seulement, 56 mg ou 84 mg) plus un antidépresseur
oral avec dosage intermittent répété pendant une durée pouvant atteindre
un an. Les symptômes d’innocuité et dépressifs des patients ont été
évalués et suivis tout au long de l’étude.
Principaux critères d’évaluation de l’innocuité
Les effets indésirables liés au traitement les plus courants durant les
phases de traitement (≥10 % des patients) ont été : étourdissements
(32,9 %), dissociation (27,4 %), nausées (25,1 %), céphalées (24,9 %),
somnolence (16,7 %), perturbation temporaire du sens du goût et
hypoesthésie (diminution du sens du toucher ou sensibilité) (11,8 %
chacune), vertiges (11,0 %), vomissements (10,8 %) et infections virales
des voies respiratoires supérieures (10,2 %). Cinquante-cinq (6,9 %)
patients ont subi 68 effets indésirables graves liés au traitement.
Parmi eux, cinq effets indésirables graves liés au traitement chez
quatre sujets ont été considérés par l’investigateur comme liés à
l’esketamine en spray nasal. Deux décès sont à déplorer, l’investigateur
a déterminé qu’ils n’étaient pas liés à l’utilisation de l’esketamine en
spray nasal ou de l’antidépresseur oral. Les tests en laboratoire, les
examens médicaux et la tolérabilité nasale n’ont révélé aucune tendance
constituant une préoccupation clinique chez les patients traités avec de
l’esketamine en spray nasal pendant une durée pouvant atteindre 52
semaines. Aucun changement cliniquement significatif des facultés
cognitives n’a été trouvé. Aucun cas de cystite interstitielle ou
ulcérante n’a été signalé.
Critères secondaires d’évaluation de l’efficacité
Du fait de sa conception ouverte, cette étude ne visait pas à évaluer
officiellement l’efficacité de l’esketamine. Cependant, l’esketamine en
spray nasal semblait soutenir une amélioration des symptômes dépressifs
pendant une période pouvant atteindre 52 semaines chez les patients
souffrant de dépression résistante aux traitements. La variation moyenne
du score total MADRS entre le niveau de référence à l’induction et le
point terminal à 4 semaines était de -16,4 (8,76), et était de 0,3
(8,12) entre le niveau de référence d’entretien subséquent et le point
terminal. Lors du point terminal de la phase d’induction (jour 28), le
taux de réponse (pourcentage de patients bénéficiant d’une réduction
d’au moins 50 % du score total MADRS) était de 78,4 % et le taux de
rémission (pourcentage de patients avec un score total MADRS ≤12) était
de 47,2 %. Parmi ceux qui ont répondu au traitement et sont passés à la
phase d’entretien, 76,5 % étaient répondants et 58,2 % étaient remis
lors du point terminal à 52 semaines.
Résultats de l’étude à court terme sur des
adultes souffrant de dépression résistante aux traitements3
Dans l’étude de phase 3 sur des adultes souffrant de dépression
résistante aux traitements, les patients ont été randomisés pour
recevoir une dose flexible d’esketamine en spray nasal (56 ou 84 mg)
additionnée d’un antidépresseur oral nouvellement lancé ou bien un
placebo en spray nasal additionné d’un antidépresseur oral nouvellement
lancé.
Critère principal d’évaluation de l’efficacité
Le critère principal d’évaluation de l’efficacité, l’évolution par
rapport au niveau de référence du score total sur l’échelle
Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), a démontré une
amélioration clinique statistiquement significative des symptômes
dépressifs des patients pour l’esketamine en spray nasal plus un
antidépresseur oral au 28e jour (erreur-type de la différence moyenne
dans les moindres carrés par rapport au placebo en spray nasal plus un
antidépresseur oral nouvellement lancé : -4,0 [1,69], IC à 95 % : -7,31,
-0,64 ; unilatéral p=0,01).
Critères secondaires et autres d’évaluation de l’efficacité
Le premier critère secondaire clé d’évaluation (apparition d’une réponse
clinique dans les 24 heures suivant l’administration de la dose,
perdurant jusqu’au 28e jour) a favorisé numériquement l’esketamine en
spray nasal plus un antidépresseur oral par rapport au placebo en spray
nasal plus un antidépresseur oral, mais n’a pas atteint une importance
statistique. Le taux de réponse a été notable avec 69,3 % (70/101)
répondant dans le groupe sous esketamine contre 52,0 % (52/100) dans le
groupe sous antidépresseur oral et placebo en spray nasal après 28 jours
(la réponse est définie comme une amélioration d’au moins 50 % du score
MADRS par rapport au niveau de référence). Le taux de rémission (défini
comme un score total MADRS inférieure ou égal à 12) au 28e jour était de
52,5 % (53/101) et de 31,0 % (31/100) pour les groupes sous esketamine
plus antidépresseur oral et sous antidépresseur oral plus placebo en
spray nasal, respectivement.
Résultats en matière d’innocuité
Les effets indésirables liés au traitement les plus courants (≥10 % des
patients) dans le groupe sous esketamine ont été : perturbation
temporaire du sens du goût, nausées, vertiges, étourdissements,
céphalées, somnolence, changements perceptifs de courte durée, vision
trouble, paresthésie (sensation de picotement) et anxiété. Les effets
indésirables liés au traitement les plus courants (≥10 % des patients)
signalés dans le groupe sous placebo ont été : perturbation temporaire
du sens du goût et céphalées.
Résultats de l’étude à court terme sur des
patients âgés souffrant de dépression résistante aux traitements4
Janssen a effectué une étude de phase 3 séparée sur des patients âgés
souffrant de dépression résistante aux traitements. Les populations
âgées souffrant d’un trouble dépressif majeur sont historiquement
difficiles à traiter et ont souvent des comorbidités et une dépression
de longue date. Afin d’améliorer la tolérabilité, les patients ont reçu
une dose de départ réduite d’esketamine en spray nasal (28 mg) avec un
antidépresseur oral nouvellement lancé, suivie d’une dose flexible de 28
mg, 56 mg ou 84 mg d’esketamine en spray nasal. Dans le groupe de
comparaison, les patients ont reçu un placebo en spray nasal avec un
antidépresseur oral nouvellement lancé.
Critère principal d’évaluation de l’efficacité
Bien que l’importance statistique pour le critère principal d’évaluation
pour la population générale de patients étudiée a été manquée de peu,
les résultats ont favorisé le groupe sous esketamine en spray nasal plus
un antidépresseur oral nouvellement lancé (estimation médiane impartiale
de la différence du score MADRS entre le niveau de référence et le 28e
jour par rapport au placebo en spray nasal plus un antidépresseur oral
nouvellement lancé : -3,6, IC à 95 % : -7,20, 0,07 ; unilatéral
p=0,029). Pour mettre les choses en contexte, une différence moyenne de
2 points par rapport au placebo a fréquemment été utilisée pour établir
une différence cliniquement significative au niveau du score MADRS pour
un antidépresseur.
Résultats en matière d’innocuité
Les résultats en matière d’innocuité sont conformes à ceux d’études
précédentes sur l’esketamine effectuées sur des populations de jeunes
adultes. Les effets indésirables liés au traitement les plus courants
(≥10 % des patients) signalés dans le groupe sous esketamine ont été :
étourdissements, nausées, céphalées, fatigue, élévation de la tension
artérielle, vertiges et changements perceptifs de courte durée. Aucun
effet indésirable lié au traitement n’a été signalé chez plus de 10 %
des patients dans le groupe sous placebo.
Pour de plus amples informations au sujet de ces études, visitez le site
Internet ClinicalTrials.gov.
À propos de l’esketamine
L’esketamine en spray nasal est un composé expérimental étudié par
Janssen Research & Development, LLC dans le cadre d’un programme de
développement mondial. L’esketamine est un antagoniste des récepteurs
NMDA (N-méthyl-D-aspartate) non compétitif, également connu comme un
modulateur des récepteurs du glutamate qui, pense-t-on, contribue à
restaurer les connexions synaptiques dans les cellules cérébrales des
personnes atteintes d’un trouble dépressif majeur – un mécanisme
d’action novateur, ce qui signifie que son fonctionnement diffère des
thérapies pour la dépression actuellement disponibles.
L’esketamine a obtenu deux désignations de traitement révolutionnaire de
l’Agence américaine des produits alimentaires et des médicaments (la «
FDA ») en novembre 2013 pour la dépression résistante aux traitements et
en août 2016 pour l’indication de trouble dépressif majeur avec risque
de suicide imminent.8
À propos du trouble dépressif majeur
Le trouble dépressif majeur affecte près de 300 millions de personnes de
tous âges à l’échelle mondiale et c’est la principale cause de handicap
dans le monde.5 Les individus souffrant de dépression, y
compris de trouble dépressif majeur, subissent des souffrances continues
provoquées par une pathologie grave de nature biologique exerçant un
impact négatif important sur tous les aspects de l’existence, dont la
qualité de vie et le fonctionnement.5 Bien que les
antidépresseurs actuellement disponibles soient efficaces pour de
nombreux patients, environ un tiers d’entre eux ne répondent pas aux
traitements et sont considérés comme ayant une dépression résistante aux
traitements.9
À propos des sociétés pharmaceutiques Janssen de Johnson & Johnson
Dans les sociétés pharmaceutiques Janssen du groupe Johnson & Johnson,
nous œuvrons à créer un monde sans maladie. Transformer les vies en
trouvant des moyens nouveaux et meilleurs pour prévenir, intercepter,
traiter et guérir les maladies est pour nous une source d’inspiration.
Nous réunissons les plus brillants esprits et recherchons la science la
plus prometteuse.
Nous sommes Janssen. Nous collaborons dans le monde entier au service de
la santé de tous. Pour en savoir plus, consultez http://www.janssen.com/emea.
Suivez-nous sur www.twitter.com/JanssenEMEA.
Janssen Research & Development, LLC fait partie des sociétés
pharmaceutiques Janssen du groupe Johnson & Johnson.
###
Mises en garde concernant les énoncés prospectifs
Le présent communiqué de presse contient des « énoncés prospectifs »
au sens de la loi Private Securities Litigation Reform Act de 1995 pour
ce qui concerne le développement de produits ainsi que l’effet du
traitement et les bénéfices potentiels de l’esketamine.
Contacts
Contact presse
Cristiana Maria
Portable : +32 473 11 28 10
E-mail
: cmaria@its.jnj.com
ou
Contacts
investisseurs
Joseph J. Wolk
Johnson & Johnson
Bureau
: +1 732-524-1142
ou
Lesley Fishman
Johnson & Johnson
Bureau
: +1 732-524-3922