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En cas d’approbation, l’association binimetinib-encorafenib serait une
importante nouvelle option de traitement pour les patients atteints de
mélanome avancé, non résécable ou métastatique avec mutation BRAF. -
Les demandes d’autorisation de mise sur le marché s’appuient sur les
résultats de l’étude de phase 3 COLUMBUS, qui montrent un gain
significatif sur la survie sans progression (PFS) en associant le
binimetinib à l’encorafenib, comparé à un traitement par le
vemurafenib (14,9 mois versus 7,3 mois).
CASTRES, France–(BUSINESS WIRE)–Les Laboratoires Pierre Fabre, deuxième groupe pharmaceutique privé
français, ont annoncé aujourd’hui que l’Agence européenne des
médicaments (EMA) avait validé l’examen des demandes d’autorisation de
mise sur le marché concernant l’association de deux doses quotidiennes
de 45 mg de binimetinib et d’une dose quotidienne de 450 mg
d’encorafenib (COMBO450) pour le traitement des patients atteints de
mélanome avancé, non résécable ou métastatique avec mutation BRAF.
Cette demande s’appuie sur les données de l’étude pivot de phase 3
COLUMBUS, qui montrent que les patients ayant suivi un traitement
associant le binimetinib et l’encorafenib présentent une PFS
significativement plus longue que ceux traités par le vemurafenib.
« Les résultats de l’étude COLUMBUS, notamment pour ce qui
concerne la survie sans progression, le taux de réponse objective,
l’intensité de dose et la tolérance de l’association, fournissent un
ensemble robuste et cohérent de données pour l’évaluation ». « Nous
sommes ravis d’annoncer que l’EMA ait commencé l’examen du dossier
d’autorisation de mise sur le marché de l’association
binimetinib-encorafenib. En cas d’approbation, cette association
développée en collaboration avec Array BioPharma pourrait représenter
une nouvelle option de traitement importante pour les patients atteints
de mélanome avancé et porteur d’une mutation BRAF » a déclaré
Frédéric Duchesne, Directeur Général de Pierre Fabre Médicament et Santé.
Résultats de l’étude COLUMBUS
Les résultats de
l’étude COLUMBUS, présentés en 2016 au Congrès annuel de la Society for
Melanoma Research, montrent que le traitement par COMBO450 augmente
significativement la PFS chez les patients atteints de mélanome avancé
porteur d’une mutation BRAF, avec une PFS de 14,9 mois
comparé aux 7,3 mois observés avec un traitement par vemurafenib, et
qu’il apporte une réduction significative (46 %) du risque de
progression de la maladie ou décès [HR 0,54, (IC 95 % 0,41-0,71, P <
0,001)]. Le protocole d’essai prévoyait une analyse principale basée sur
une revue centralisée indépendante en aveugle (BICR) des scanners des
patients, en parallèle de l’analyse en locale des résultats par les
investigateurs.
L’association binimetinib-encorafenib permet
également d’obtenir une amélioration du taux de réponse globale (ORR) :
(réponse complète + réponse partielle) comparativement au Vemurafenib
(63% versus 40%).
Dans cette étude, l’association COMBO450 a été globalement bien tolérée,
permettant une dose reçue médiane de 100 % et 99,6 % de la dose
recommandée respectivement pour l’encorafenib et le binimetinib, pour
une durée médiane de traitement de 51 semaines. Les effets indésirables
de grade 3-4 observés chez plus de 5 % des patients traités par COMBO450
ont été une augmentation du taux de gamma-glutamyltransférase (GGT)
(9 %), une augmentation du taux de créatine phosphokinase (CPK) dans le
sang (7 %), et une hypertension artérielle (6 %). L’incidence d’effets
indésirables d’intérêt particulier sélectionnés sur la base des
toxicités couramment rapportées avec les traitements inhibiteurs de
MEK et BRAF commercialisés, chez les patients ayant reçu
l’association COMBO450 a été, tous grades confondus, la suivante :
éruption cutanée (23 %), pyrexie (18 %), décollement de l’épithélium
pigmentaire rétinien (13 %) et photosensibilité (5 %). Les résultats
complets d’efficacité et de tolérance de la partie 1 de l’étude COLUMBUS
ont été présentés pour la première fois en 2016 au Congrès annuel de la
Society for Melanoma Research.
À propos de l’étude de phase 3 COLUMBUS
L’essai COLUMBUS (NCT01909453)
est une étude de phase 3, internationale, randomisée et ouverte en deux
parties destinée à évaluer l’efficacité et la tolérance de l’association
binimetinib-encorafenib par rapport à celles du vemurafenib et de
l’encorafenib en monothérapie chez 921 patients atteints de mélanome
localement avancé non résécable ou métastatique présentant une mutation BRAF V600.
Un traitement antérieur par immunothérapie était autorisé. Plus de
200 sites en Amérique du Nord, en Europe, en Amérique du Sud, en
Afrique, en Asie et en Australie ont participé à l’étude. Les patients
étaient randomisés en deux parties :
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Pour la partie 1, 577 patients ont été répartis de façon aléatoire en
trois groupes égaux pour recevoir soit deux doses quotidiennes de
45 mg de binimetinib associées à une dose quotidienne de 450 mg
d’encorafenib (COMBO450), soit une dose quotidienne de 300 mg
d’encorafenib en monothérapie, soit deux doses quotidiennes de 960 mg
de vemurafenib en monothérapie. La dose d’encorafenib dans le
traitement par COMBO450 est 50 % plus élevée que la dose maximale
tolérée de 300 mg pour l’agent seul. Cette augmentation de la dose
d’encorafenib a été rendue possible par l’amélioration de la tolérance
au produit lorsqu’il est associé au binimetinib. Le critère
d’évaluation principal de l’essai COLUMBUS était la comparaison de la
PFS observée avec l’association COMBO450 par rapport à celle obtenue
avec le vemurafenib. La détermination de la PFS s’appuie sur
l’évaluation de la tumeur (critères RECIST version 1.1) par le biais
d’une revue centralisée indépendante et en aveugle (BICR). Les
critères d’évaluation secondaires incluent une comparaison de la PFS
observée avec l’encorafenib en monothérapie, ainsi qu’une comparaison
de la survie globale (OS) observée avec l’association COMBO450 et avec
le vemurafenib en monothérapie. -
Pour la partie 2, 344 patients ont été répartis de façon aléatoire en
deux groupes à raison de 3 pour 1, pour recevoir soit deux doses
quotidiennes de 45 mg de binimetinib associées à une dose quotidienne
de 300 mg d’encorafenib, soit une dose quotidienne de 300 mg
d’encorafenib en monothérapie. La partie 2 avait pour but de fournir
des données supplémentaires afin de faciliter l’évaluation de la
contribution du binimetinib dans l’association binimetinib-encorafenib.
À propos du mélanome
Le mélanome métastatique est le cancer
de la peau le plus grave et le plus mortel, avec un faible taux de
survie [1],[2]. Seulement 20 % environ des patients diagnostiqués à un
stade avancé de la maladie survivront au moins cinq ans [1],[2]. Quelque
200 000 nouveaux cas de mélanome sont diagnostiqués chaque année dans le
monde, dont la moitié environ présentent une mutation BRAF,
qui est une cible particulièrement importante dans le traitement du
mélanome métastatique [1],[3],[4].
À propos du binimetinib et de l’encorafenib
MEK et BRAF sont
des protéines kinases majeures de la voie de signalisation MAPK
(RAS-RAF-MEK-ERK). Les études montrent que cette voie régule plusieurs
activités cellulaires clés comme la prolifération, la différenciation,
la survie et l’angiogenèse. Une activation inappropriée des protéines de
cette voie a été observée dans de nombreux cancers, notamment le
mélanome, le cancer colorectal et le cancer de la thyroïde. Le
binimetinib est une petite molécule inhibitrice de MEK et l’encorafenib
une petite molécule inhibitrice de BRAF, toutes deux à un stade avancé
de développement. Ces 2 molécules ciblent des enzymes clés présents dans
cette voie. Le binimetinib et l’encorafenib font actuellement l’objet
d’essais cliniques chez des patients atteints d’autres cancers à un
stade avancé, notamment l’essai de phase 3 BEACON CRC, qui étudie
l’encorafenib en association avec le cetuximab avec ou sans binimetinib
chez des patients atteints de cancer colorectal avec mutation BRAF V600E.
Le binimetinib et l’encorafenib sont encore cours d’évaluation clinique
et n’ont encore été enregistrés dans aucun pays.
Array BioPharma conserve des droits exclusifs sur le binimetinib et
l’encorafenib sur plusieurs marchés majeurs, notamment aux États-Unis,
au Canada et en Israël. Array a concédé un droit exclusif de
commercialisation des deux molécules à Ono Pharmaceutical au Japon et en
Corée du Sud, et à Pierre Fabre dans tous les autres pays, y compris en
Europe, en Asie et en Amérique latine.
À propos de Pierre Fabre
Avec une gamme de produits couvrant
toute la filière, depuis les médicaments délivrés sur ordonnance et les
produits de santé grand public jusqu’à la dermo-cosmétique, Pierre Fabre
est le deuxième laboratoire dermo-cosmétique mondial, le deuxième groupe
pharmaceutique privé français et le leader français des produits en
vente libre dans les pharmacies. Le groupe possède plusieurs marques et
franchises mondiales, notamment Eau Thermale Avène, numéro un mondial du
marché de la dermo-cosmétique, Klorane, Ducray, René Furterer, A-Derma,
Galénic, Elancyl, Naturactive, Pierre Fabre Health Care, Pierre Fabre
Oral Care, Pierre Fabre Dermatologie et Pierre Fabre Oncologie.
En 2016, le groupe Pierre Fabre a enregistré un chiffre d’affaires de
2 282 millions d’euros, dont 60 % dérivés de ses activités
internationales et 59 % de sa division dermo-cosmétique. Historiquement
implanté dans le sud-ouest de la France, Pierre Fabre emploie plus de
13 000 collaborateurs dans le monde entier, possède des filiales et des
bureaux dans 47 pays et dispose d’accords de distribution dans plus de
130 pays. En 2016, Pierre Fabre a investi environ 195 millions d’euros
dans la R&D, répartis entre l’oncologie, le système nerveux central, la
santé grand public, la dermatologie et la dermo-cosmétique.
Pierre Fabre est détenu à 86 % par la Fondation Pierre Fabre, reconnue
d’utilité publique, et en second lieu par les collaborateurs de
l’entreprise à travers un plan international d’actionnariat du personnel.
L’AFNOR, organisme de certification indépendant, a procédé à l’audit de
la politique de responsabilité sociétale du groupe Pierre Fabre et lui a
attribué le niveau « exemplaire » selon la norme ISO 26000.
En cas de divergences avec la version traduite en français, c’est la
version anglaise de ce communiqué de presse qui fait foi.
Références
[1] Melanoma Skin Cancer. American Cancer
Society. Disponible sur : https://www.cancer.org/cancer/melanoma-skin-cancer.html
(lien externe). Consulté en juin 2017.
[2] A Snapshot of
Melanoma. National Cancer Institute. Disponible sur : https://seer.cancer.gov/statfacts/html/melan.html
(lien externe). Consulté en juin 2017.
[3] Globocan 2012:
Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012. http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx
(lien externe). Consulté en juin 2017.
[4] Klein O, Clements
A, Menzies AM, et al. BRAF inhibitor activity in V600R metastatic
melanoma. European Journal of Cancer. 2013 ; 49(5) :1073-1079.
Contacts
Pierre Fabre
Valérie Roucoules, (33) 1 49 10 83 84
valerie.roucoules@pierre-fabre.com