Ipsen et Exelixis présentent les résultats de l’étude de phase 2 CABOSUN comparant le cabozantinib au sunitinib chez des patients atteints d’un carcinome avancé du rein non précédemment traités à l’ESMO 2017

• Un comité d’évaluation radiologique indépendant confirme le critère
  principal d’analyse par l’investigateur : le cabozantinib comparé au
  sunitinib a permis d’obtenir une amélioration statistiquement
  significative de la survie sans progression, avec une réduction de 52%
  du taux de progression ou de décès
• Exelixis et Ipsen organisent depuis Madrid le dimanche 10 septembre
  à partir de 18h45 CEST, un webcast à destination des investisseurs et
  des médias pour présenter ces résultats

PARIS–(BUSINESS WIRE)–Regulatory News:

Ipsen (Euronext : IPN ; ADR : IPSEY) et Exelixis, Inc. (NASDAQ : EXEL)
ont annoncé aujourd’hui les résultats actualisés de l’étude randomisée
de phase 2 CABOSUN évaluant le cabozantinib chez des patients atteints
d’un carcinome avancé du rein (RCC) non précédemment traité, à risque
intermédiaire ou élevé selon l’IMDC (International Metastatic Renal Cell
Carcinoma Database Consortium). L’investigateur principal, Toni K.
Choueiri, M.D., présentera aujourd’hui les données détaillées du late-breaking
abstract sur CABOSUN [#LBA38_PD] lors de la séance de présentation de
poster Tumeurs génito-urinaires, non prostatiques, à partir de 14h45
CEST (heure locale de Madrid) / 8h45 EDT / 5h45 PDT, dans le cadre du
congrès annuel de l’European Society for Medical Oncology (ESMO) 2017,
qui se déroule du 8 au 12 septembre 2017 à Madrid en Espagne.

L’étude CABOSUN est menée par The Alliance for Clinical Trials in
Oncology dans le cadre de la collaboration d’Exelixis avec le National
Cancer Institute’s Cancer Therapy Evaluation Program (NCI-CTEP). Les
données présentées dans le cadre de l’ESMO 2017 comprennent l’analyse en
aveugle par un comité d’évaluation radiologique indépendant (IRC), qui a
confirmé les résultats du critère d’évaluation principal de l’étude, à
savoir la survie sans progression (PFS) évaluée par les investigateurs,
ainsi qu’une analyse évaluée par les investigateurs actualisée. Selon
l’analyse de l’IRC, le cabozantinib a démontré une réduction
cliniquement pertinente et statistiquement significative de 52 pour cent
du taux de progression de la maladie ou de décès [HR 0,48, IC 95 %
(0,31-0,74), P=0,0008 bilatérale]. La médiane de la survie sans
progression (PFS) avec le cabozantinib a été de 8,6 mois versus 5,3mois
avec le sunitinib, ce qui correspond à une amélioration de 3,3 mois
(62 pour cent) en faveur du cabozantinib par rapport au sunitinib.

« Ces analyses actualisées des données de l’étude CABOSUN montrent
systématiquement que le cabozantinib permet d’obtenir une diminution
statistiquement significative du taux de progression de la maladie ou de
décès par rapport au sunitinib, le traitement de référence actuel, ce
qui potentiellement permet aux médecins de disposer d’une nouvelle
option pour traiter les patients atteints d’un carcinome avancé du rein
en première ligne», a déclaré Toni K. Choueiri, M.D.,
Directeur clinique, Lank Center for Genitourinary Oncology, Dana-Farber
Cancer Institute. « L’étude CABOSUN a inclus des patients ayant des
facteurs de pronostic intermédiaire ou défavorable selon les critères
IMDC. De plus, les patients avaient un certain nombre d’autres facteurs
de risque défavorables indépendants. Il s’agissait d’un taux élevé de
métastases osseuses, deux sites ou plus avec des métastases, un indice
de performance ECOG de 2 et une absence de néphrectomie antérieure.
Cette population de patients dispose d’un nombre limité d’options
thérapeutiques et a besoin de nouveaux traitements pour mieux contrôler
la maladie. »

Le tableau ci-dessous récapitule les résultats de l’étude CABOSUN
présentés aujourd’hui à l’ESMO 2017, comparés aux résultats précédemment
publiés en octobre 2016 dans le Journal of Clinical Oncology (JCO) :

^a Une réponse complete a été observée avec cabozantinib pour
les deux évaluations des investigateurs, et une réponse complete a été
observée avec le sunitinib selon l’évaluation originale de
l’investigateur,toutes les autres réponses ayant été partielles ; ^b
Réponse complète + réponse partielle + stabilisation de la maladie ; ^c
Progression de la maladie comme meilleure réponse globale.

Les résultats actualisés en 2017 et les méthodes utilisées pour les
analyses effectuées diffèrent dans les analyses initiales de
l’investigateur présentées en 2016. La récupération finale des images
pour l’analyse de l’IRC a utilisé un point postérieur (5 mois) à celui
de l’analyse initiale de l’investigateur et a suivi un processus
d’analyse rigoureux. L’analyse de l’IRC a appliqué les directives des
autorités réglementaires américaines (Food and Drug Administration, FDA)
en matière d’analyse de la PFS dans les études oncologiques, notamment
les règles de censure recommandées (à savoir, censurer à la dernière
évaluation tumorale adéquate avant l’instauration du traitement
anticancéreux ultérieur et censurer les événements qui surviennent après
au moins deux évaluations tumorales adéquates manquantes). Les
évaluations de l’investigateur actualisées et l’analyse de l’IRC
attestent d’une amélioration régulière et statistiquement significative
de la PFS avec le cabozantinib par rapport au sunitinib.

L’analyse actualisée de la survie globale (OS) a fixé au 1er juillet
2017 la date limite pour l’utilisation des données. Elle a montré une
tendance favorable pour les patients randomisés dans le groupe
cabozantinib par rapport au sunitinib, sans signification statistique.
La survie globale médiane était 26,6 mois pour les patients traités par
cabozantinib versus 21,2 mois pour les patients traités par sunitinib
(HR= 0,80, IC 95 % 0,53 – 1,21, P=0,29 bilatérale).

« Ces résultats d’efficacité cliniquement pertinents et
statistiquement significatifs de la survie sans progression, critère
d’évaluation principal, sont très encourageants. Ils ont appuyé la
récente demande de nouvelle indication pour le cabozantinib en
traitement de première ligne du carcinome avancé du rein, présentée aux
autorités réglementaires américaines (FDA) », a déclaré le Docteur
Michael M. Morrissey, Président-Directeur général d’Exelixis. « Les
dernières données de l’étude CABOSUN démontrent une nouvelle fois la
valeur du cabozantinib pour les patients atteints d’un carcinome avancé
du rein non précédemment traités. Nous mettons tout en œuvre pour
fournir le plus rapidement possible ce nouveau traitement aux patients
et à leurs médecins. »

David Meek, Directeur général d’Ipsen a déclaré : « A la suite de
la récente autorisation de mise sur le marché en Europe du cabozantinib
en seconde ligne pour les patients présentant un carcinome avancé du
rein ayant reçu au préalable une thérapie ciblant le facteur de
croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF), ces dernières données de
l’étude CABOSUN présentés cette année à l’ESMO consolident le profil
clinique du cabozantinib en traitement de première ligne du carcinome
avancé du rein. Avec notre partenaire Exelixis, nous sommes engagés à
renforcer la valeur médicale du cabozantinib et à poursuivre nos efforts
pour rendre accessible des solutions thérapeutiques innovantes pour le
traitement des patients atteints d’un cancer du rein. »

Les événements indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents, toutes
causes confondues, ressentis par plus de 5 % des patients traités par
cabozantinib (N=78) et sunitinib (N=72), respectivement, ont été la
diarrhée (10 vs. 11 pour cent), l’hypertension (28 vs. 21 pour cent), la
fatigue (6 vs. 17 pour cent), l’élévation de l’alanine aminotransférase
(ALT ; 5 vs. 0 pour cent), la diminution de l’appétit (5 vs. 1 pour
cent), le syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP ; 8 vs. 4
pour cent), la baisse de la numération plaquettaire (1 vs. 11 pour cent)
et la stomatite (5 vs. 6 pour cent). 21 % des patients du groupe
cabozantinib et 22 % des patients du groupe sunitinib ont arrêté le
traitement pour cause d’événements indésirables.

Exelixis a déposé le 16 août 2017 auprès des autorités réglementaires
américaines (U.S. Food and Drug Administration) une demande de nouvelle
indication (Supplemental New Drug Application, sNDA) sur la base des
résultats de l’étude CABOSUN pour le cabozantinib en traitement du
carcinome avancé du rein non précédemment traité. Ipsen a également
déposé le 28 août 2017 auprès de l’Agence Européenne du Médicament (EMA)
le dossier réglementaire du cabozantinib comme traitement en première
ligne du carcinome avancé du rein pour l’Union Européenne ; le 8
septembre 2017, Ipsen a annoncé que l’EMA avait validé la demande de
nouvelle indication.

À propos de l’étude CABOSUN

Le 23 mai 2016, Exelixis a annoncé que l’étude CABOSUN avait atteint son
critère d’évaluation principal et avait démontré une amélioration
statistiquement significative et cliniquement pertinente de la PFS par
rapport au sunitinib chez les patients atteints d’un RCC avancé à risque
intermédiaire ou élevé, selon l’évaluation de l’investigateur. L’étude
CABOSUN est menée par The Alliance for Clinical Trials in Oncology dans
le cadre de la collaboration d’Exelixis avec le National Cancer
Institute’s Cancer Therapy Evaluation Program (NCI-CTEP). Ces résultats
ont été présentés pour la première fois par le Dr. Toni Choueiri lors du
congrès 2016 de l’ESMO, et publiés dans le JCO.² En juin
2017, un comité d’évaluation radiologique indépendant en aveugle a
confirmé que le cabozantinib permettait d’obtenir une amélioration
cliniquement pertinente et statistiquement significative de la PFS
évaluée par l’investigateur, critère d’évaluation principal de l’étude.

CABOSUN est un essai de phase 2 randomisé, en ouvert, contrôlé par
traitement actif et mené chez 157 patients atteints d’un RCC avancé à
risque intermédiaire ou élevé selon les critères IMDC. Les patients ont
été randomisés 1:1 pour recevoir cabozantinib (60 mg, une fois par jour)
ou sunitinib (50 mg, une fois par jour durant 4 semaines suivies de 2
semaines d’arrêt). Le critère d’évaluation principal était la survie
sans progression (PFS). Les critères d’évaluation secondaires
comprenaient la survie globale et le taux de réponse objective.

Les patients éligibles devaient être atteints d’un RCC localement avancé
ou métastatique à cellule claire avec un indice ECOG compris entre 0 et
2, et à risque intermédiaire ou élevé selon les critères IMDC (Heng,
JCO, 2009).³ Les patients ayant reçu un traitement systémique
pour le RCC avancé n’étaient pas autorisés à l’inclusion.
Caractéristiques à la situation de référence :

^a Système de réponse par internet / réponse interactive

Cabometyx est autorisé dans l’Union Européenne dans le traitement du
cancer du rein avancé de l’adulte ayant reçu au préalable une thérapie
ciblant le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF).
Pour plus d’informations, veuillez consulter https://cabometyx.eu/eu/

Webcast destiné à la communauté financière et aux médias (en anglais)

Dimanche 10 septembre, Exelixis et son partenaire Ipsen organiseront
conjointement un webcast en direct. Le webcast commencera à 18h45 CEST
(heure locale de Madrid) / 12h45 EDT / 9h45 PDT. Pendant le webcast, les
directions d’Exelixis et d’Ipsen, ainsi que des conférenciers invités,
présenteront et analyseront les résultats de l’étude CABOSUN, ainsi que
d’autres données pertinentes présentées lors de la conférence.

Pour accéder au lien du webcast, connectez-vous sur www.exelixis.com
et ouvrez la page News & Event Calendar dans la rubrique Investors &
Media. Veuillez-vous connecter au site internet de la société au moins
15 minutes avant le début du webcast pour disposer d’assez de temps pour
télécharger tout logiciel nécessaire pour visualiser le programme. Pour
écouter une version audio du programme par téléphone, veuillez composer
le +1 (855) 793-2457 (appels locaux) ou le +1 (631) 485-4921 (appels
internationaux/payants) et utiliser le code 68961937. Une retransmission
par téléphone sera disponible jusqu’au 17 septembre 2017 à 23h59 EDT.
Pour accéder à la retransmission par téléphone, composez les numéros
suivants : +1 855-859-2056 (appels locaux) et +1 404-537-3406 (appels
internationaux) ; composez le code 68961937. Une retransmission du
webcast sera également disponible sur www.exelixis.com
pendant un an.

A propos du cancer du rein avancé

D’après les statistiques de l’American Cancer Society pour l’année 2017,
le cancer du rein fait partie des dix cancers les plus souvent
diagnostiqués chez les hommes et les femmes aux États-Unis.⁴ Le
RCC à cellule claire est le type de cancer du rein le plus courant chez
les adultes.⁵ S’il est détecté au stade précoce, le taux de
survie à cinq ans est élevé ; pour les patients atteints d’un RCC
localement avancé ou à un stade avancé métastatique, le taux de survie à
cinq ans n’est que de 12 %. Aucun traitement n’a encore été identifié.⁶
Environ 30 000 patients aux États-Unis et 68 000 patients dans le monde
nécessitent un traitement. Selon les estimations, 14 000 patients aux
États-Unis ont besoin chaque année d’un traitement de première ligne
pour un cancer avancé du rein.⁷

La majorité des RCC à cellule claire présentent un taux de protéines
dites de von Hippel-Lindau bien inférieur à la normale, ce qui conduit à
des niveaux plus élevés de MET, AXL et VEGF.^8,9 Ces protéines
favorisent l’angiogénèse (croissance des vaisseaux sanguins), la
croissance, l’invasivité et la métastase tumorales.^10-13 Les
récepteurs MET et AXL pourraient favoriser l’activation de voies
alternatives provoquant une résistance aux inhibiteurs du récepteur VEGF.^8,9

A propos de Cabometyx^® (cabozantinib)

CABOMETYX^® est la formulation en comprimés du cabozantinib.
Il cible les récepteurs MET, AXL et VEGFR-1,-2 et -3. Dans les modèles
précliniques, CABOMETYX^® (cabozantinib) a permis d’inhiber
l’activité de ces récepteurs, impliqués dans le fonctionnement
cellulaire normal et les processus pathologiques tels que l’angiogénèse,
l’invasivité et les métastases tumorales, et la résistance au
médicament. CABOMETYX^® est disponible en doses de 20 mg, 40
mg ou 60 mg. La dose recommandée est de 60 mg par voie orale, une fois
par jour.

Le 25 avril 2016, la FDA a approuvé CABOMETYX^® en comprimés,
pour le traitement des patients atteints d’un cancer du rein avancé
ayant déjà reçu un traitement anti-angiogénique. En février 2016,
Exelixis et Ipsen ont annoncé la signature d’un accord exclusif de
licence pour la commercialisation et le développement du cabozantinib,
hors États-Unis, Canada et Japon. Cet accord a été modifié en décembre
2016 pour inclure les droits de commercialisation pour Ipsen au Canada.
Le 9 septembre 2016, la Commission européenne a approuvé CABOMETYX^®
en comprimés, dans le traitement du RCC de l’adulte ayant reçu au
préalable une thérapie ciblant le facteur de croissance de l’endothélium
vasculaire (VEGF) dans l’Union européenne, en Norvège et en Islande.

Le 30 janvier 2017, Exelixis et Takeda Pharmaceutical Company Limited
ont annoncé la signature d’un accord de licence exclusif pour la
commercialisation et la poursuite du développement clinique du
cabozantinib dans toutes les indications futures au Japon, y compris le
RCC.

CABOMETYX^® n’est pas indiqué pour le traitement du cancer
avancé du rein non précédemment traité.

Indications : CABOMETYX^® est indiqué dans le
traitement des patients adultes atteints d’un carcinome rénal avancé
ayant reçu au préalable une thérapie ciblant le facteur de croissance de
l’endothélium vasculaire (VEGF).

Posologie et mode d’administration : La dose recommandée de
CABOMETYX^® est de 60 mg une fois par jour. Le traitement doit
être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice clinique est observé pour
le patient ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable. La prise
en charge des effets indésirables suspectés d’être liés au traitement
peut nécessiter une interruption temporaire du traitement par CABOMETYX^®
et/ou une réduction de la dose. Pour plus d’informations sur la
modification de la dose, veuillez consulter le Résumé des
Caractéristiques du Produit. CABOMETYX^® est délivré sous
administration orale. Les comprimés doivent être avalés entiers, sans
les écraser. Il convient d’informer les patients qu’ils ne doivent rien
manger au moins 2 heures avant et jusqu’à 1 heure après la prise de
CABOMETYX^®.

Contre-indications : Hypersensibilité à la substance ou à l’un
des excipients mentionnés dans les Résumé des Caractéristiques du
Produit.

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi : Comme la
plupart des effets indésirables surviennent au début du traitement, le
médecin doit surveiller le patient attentivement pendant les 8 premières
semaines de traitement afin de déterminer si une adaptation de la dose
est nécessaire. Les effets indésirables qui généralement surviennent
précocement sont : hypocalcémie, hypokaliémie, thrombocytopénie,
hypertension, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP),
protéinurie et épisodes gastro-intestinaux (GI) (douleur abdominale,
inflammation des muqueuses, constipation, diarrhée et vomissements). Une
réduction de la dose et une interruption du traitement liées à un effet
indésirable sont survenues respectivement chez 59,8 % et 70 % des
patients du groupe traité par le cabozantinib dans l’étude clinique
pivot. Deux réductions de doses ont été nécessaires chez 19,3 % des
patients. Le délai médian était de 55 jours jusqu’à la première
réduction de dose est de 38 jours jusqu’à la première interruption de
traitement. Perforations et fistules : Des
cas graves de perforations gastro-intestinales (GI) et de fistules,
parfois d’issue fatale, ont été observées avec le cabozantinib. Les
patients qui souffrent de maladies inflammatoires de l’intestin (par
exemple maladie de Crohn, colite ulcéreuse, péritonite, diverticulite ou
appendicite), d’une infiltration tumorale du tractus digestif, ou qui
présentent des complications d’une chirurgie digestive antérieure (en
particulier quand elle est associée à une cicatrisation tardive ou
incomplète), doivent être attentivement évalués avant le début d’un
traitement par le cabozantinib. Par la suite, ces patients doivent être
surveillés attentivement afin de détecter les symptômes éventuels de
perforations et de fistules, y compris d’abcès. Une diarrhée persistante
ou récurrente pendant le traitement peut être un facteur de risque de
fistule anale. Le traitement par le cabozantinib doit être interrompu
chez les patients présentant une perforation GI ou une fistule qui ne
peut être prise en charge de façon appropriée.

Événements thromboemboliques : Des
événements thromboemboliques veineux, dont des embolies pulmonaires, et
artériels ont été observés avec le cabozantinib. Le cabozantinib doit
être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque ou
ayant des antécédents d’événements thromboemboliques. Le traitement par
le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui développent un
infarctus aigu du myocarde ou toute autre complication thromboembolique
artérielle cliniquement significative.

Hémorragies : Des hémorragies sévères ont
été observées avec le cabozantinib. Les patients ayant des antécédents
de saignements sévères doivent faire l’objet d’une évaluation minutieuse
avant d’initier un traitement par le cabozantinib. Le cabozantinib ne
doit pas être administré aux patients qui présentent ou sont à risque de
présenter une hémorragie sévère.

Complications de la cicatrisation des plaies
: Des cas de complications de la cicatrisation des plaies ont été
observés avec le cabozantinib. Dans la mesure du possible, le traitement
par le cabozantinib doit être arrêté au moins 28 jours avant une
opération chirurgicale programmée, y compris une chirurgie dentaire.
Après l’intervention chirurgicale, la décision de reprendre le
traitement par le cabozantinib doit être fondée sur l’observation d’une
cicatrisation adéquate selon le jugement du clinicien. Le cabozantinib
doit être arrêté chez les patients qui présentent des complications de
la cicatrisation nécessitant une intervention médicale.

Hypertension : Des cas d’hypertension ont
été observés avec le cabozantinib. La tension artérielle doit être
correctement contrôlée avant l’instauration du traitement par le
cabozantinib. Pendant le traitement par le cabozantinib, tous les
patients doivent faire l’objet d’une surveillance tensionnelle et être
traités si nécessaire par un traitement antihypertenseur standard. La
dose de cabozantinib doit être réduite si l’hypertension persiste malgré
le traitement antihypertenseur. Le cabozantinib doit être arrêté en cas
d’hypertension sévère et persistante, malgré le traitement
antihypertenseur et la réduction de la dose de cabozantinib. En cas de
crise hypertensive avérée, le traitement par cabozantinib doit être
arrêté.

Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire
(SEPP) : des cas de syndrome d’érythrodysesthésie palmoplantaire
(SEPP ou syndrome main-pied) ont été observés avec le cabozantinib. Dans
les cas de SEPP sévères, il faut envisager l’arrêt du traitement par
cabozantinib. Le traitement par cabozantinib pourra être repris à une
dose plus faible après résolution du SEPP à un grade 1.

Protéinurie : Des cas de protéinurie ont
été observés avec le cabozantinib. Le taux de protéines dans les urines
doit être surveillé régulièrement pendant le traitement par
cabozantinib. Le traitement par cabozantinib doit être arrêté chez les
patients qui développent un syndrome néphrotique.

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure
réversible : Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie
postérieure réversible (LEPR), également connu sous le nom de syndrome
d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), ont été observés avec
le cabozantinib. Ce syndrome doit être envisagé chez tout patient
présentant des symptômes tels que des convulsions, des maux de tête, des
troubles visuels, une confusion ou une altération des fonctions
mentales. Le traitement par cabozantinib doit être arrêté chez les
patients qui présentent un LEPR.

Prolongation de l’intervalle QT

Le cabozantinib doit être utilisé avec précaution chez les patients
ayant un antécédent d’allongement de l’intervalle QT, chez les patients
prenant des traitements antiarythmiques ou chez les patients ayant des
maladies cardiaques préexistantes, une bradycardie ou une anomalie
électrolytique.

Contacts

Médias
Didier Véron
Senior Vice-Président
Affaires Publiques et Communication
Tél.: +33 (0)1 58 33 51 16
E-mail:
didier.veron@ipsen.com
ou
Brigitte
Le Guennec
Responsable Communication Externe Groupe
Tél.:
+33 (0)1 58 33 51 17
E-mail : brigitte.le.guennec@ipsen.com
ou
Communauté
financière
Eugenia Litz
Vice-Présidente Relations
Investisseurs
Tél.: +44 (0) 1753 627721
E-mail: eugenia.litz@ipsen.com
ou
Côme
de la Tour du Pin
Chargé de Relations Investisseurs
Tél.:
+33 (0)1 58 33 53 31
E-mail: come.de.la.tour.du.pin@ipsen.com

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