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Le PXL770 réduit significativement la stéatose hépatique et le NAS
score après huit semaines de traitement, comparé aux témoins -
Le PXL770 réduit significativement l’expression d’un panel de gènes
clés associés à la fibrose
LYON, France–(BUSINESS WIRE)–Regulatory News:
POXEL
SA (Euronext : POXEL FR0012432516, éligible PEA-PME) (Paris:POXEL),
société biopharmaceutique spécialisée dans le développement de
traitements innovants contre les maladies métaboliques, notamment le
diabète de type 2, et les maladies hépatiques dont la stéato-hépatite
non alcoolique (NASH), annonce aujourd’hui la présentation d’un poster
sur des données de preuve de concept du PXL770 dans un modèle de NASH
d’origine alimentaire confirmée histologiquement. Ces résultats sont
présentés lors du Global NASH Congress 2018 qui se tient à
Londres du 26 au 27 février 2018. Dans cette étude, le PXL770 apparaît
comme une nouvelle approche thérapeutique dans le traitement et
l’amélioration des principaux symptômes des stéatoses hépatiques non
alcooliques (NAFLD). Le PXL770 est un activateur direct de la protéine
kinase activée par l’adénosine monophosphate (AMPK). L’AMPK est une
enzyme qui contrôle le métabolisme énergétique de l’organisme, la
synthèse de novo de lipides, l’oxydation des acides gras et
l’inflammation1. Le PXL770 est en cours d’évaluation dans une
étude de Phase 1b avec administration de doses multiples et croissantes
chez des volontaires sains.
« Les données précliniques sont convaincantes et conformes aux
attentes pour un candidat médicament ciblant l’activation de l’AMPK. Ces
résultats valident le potentiel unique du PXL770 dans les stéatoses
hépatiques non alcooliques, pour lesquelles il existe de nombreux
besoins médicaux significatifs non satisfaits » a déclaré
Thomas Kuhn, Directeur Général de Poxel. « En attendant la
fin de notre programme de Phase 1b en cours, nous planifions le
lancement d’une étude de Phase 2a de preuve de concept chez des patients
souffrant de NAFLD, une maladie qui se caractérise par une accumulation
de graisses dans le foie. Cette étude devrait commencer au cours du
deuxième semestre 2018. En parallèle, nous examinons la possibilité de
réaliser des études de preuve de concept pour le PXL770 dans d’autres
maladies métaboliques. »
Grâce à son mécanisme d’action unique d’activation directe de l’enzyme
AMPK, le PXL770 agit sur une cible biologique très importante dans la
régulation de l’énergie cellulaire. En plus des maladies hépatiques
telles que la NASH2, qui est une forme sévère de NAFLD, cette
cible pourrait être utilisée pour traiter de nombreuses maladies
métaboliques chroniques. L’activation de l’enzyme AMPK est intéressante
car elle pourrait avoir des bénéfices sur les trois principaux processus
physiopathologiques se déroulant dans le foie et aboutissant à la NASH :
la stéatose, l’inflammation et la fibrose. Le PXL770 se distingue
également d’autres composés en cours de développement pour les maladies
hépatiques par son mécanisme d’action. En effet, celui-ci agit sur une
cible potentiellement capable de traiter les comorbidités associées à la
NASH, en ciblant spécifiquement les facteurs de risques
cardiovasculaires, tels que l’hyperglycémie, la résistance à l’insuline,
la dyslipidémie, l’inflammation, et l’obésité.
Résultats de l’étude avec PXL770
Dans cette étude, les équipes de recherche de Poxel ont évalué l’effet
du PXL770 dans un modèle murin de NASH liée à une obésité d’origine
alimentaire (régime riche en graisses, fructose et cholestérol pendant
41 semaines), et confirmée par une biopsie au départ et à la fin du
traitement. Les souris étaient réparties en trois groupes : un groupe de
souris témoin et deux groupes de souris traités au PXL770 à la dose de
35 ou 75 mg/kg par voie orale, deux fois par jour pendant 8 semaines
(n=12).
Ce modèle murin de NASH liée à une obésité d’origine alimentaire
reproduit les caractéristiques de la NASH, avec stéato-hépatite (NAS=7),
fibrose hépatique (score=2), élévation des triglycérides hépatiques
(x26), et augmentation des taux plasmatiques de cholestérol (x3,5) et
d’ALT (x8), comparé aux souris recevant une alimentation normale. Comme
prévu, le PXL770 a augmenté l’activité de l’AMPK dans le foie
(P-AMPK/AMPK, +128%, p<0,05 et +143%, p<0,001 respectivement à 35 et
75mg/kg,). Comparé au groupe témoin, le PXL770 était associé à une
légère réduction du poids corporel à la dose de 75 mg/kg (-5%, p<0,05),
ainsi qu’à une réduction du poids du foie (-23%, p<0,01; -33%, p<0,001)
et du poids de dépôts lipidiques dans l’épididyme (-25%, p<0,01; -37%,
p<0,001) respectivement à 35 et 75 mg/kg. Le PXL770 a aussi réduit les
taux plasmatiques d’acides gras libres (-37% et -38%, p<0,01), de
cholestérol (-33% et -34%, p<0,01) et d’ALT (-68% et -79%, p<0,01)
respectivement à 35 et 75 mg/kg.
Les deux doses de PXL770 ont réduit significativement le score
d’activité NAS de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) qui mesure
l’évolution de la maladie en fonction de critères histologiques (-32% et
-44%, respectivement à 35 et 75mg/kg), grâce à une réduction de la
stéatose, de l’inflammation hépatique et de la ballonisation
hépatocytaire. Le bénéfice sur la stéatose hépatique a été confirmé par
la réduction des triglycérides hépatiques (-36%, p<0,001 et -42 %,
p<0,001, respectivement à 35 et 75 mg/kg). Le PXL770 a fortement réduit
l’expression d’un panel de gènes impliqués dans la fibrose, tels que le
gène codant pour le collagène de type I (-65% et -68%, p<0,01), et le
gène codant pour le collagène de type III (-60 et -63%, p<0.01),
respectivement à 35 et 75 mg/kg.
En conclusion, ces résultats démontrent l’effet bénéfique de
l’activation de l’AMPK dans ce modèle de NASH, ainsi que le potentiel du
PXL770 comme nouvelle option thérapeutique prometteuse pour les NAFLD,
et la NASH en particulier.
Le poster intitulé « PXL770, a new direct AMP Kinase activator,
demonstrates promising effects for treatment of non-alcoholic
steatohepatitis (PXL770, un nouvel activateur direct de l’AMP Kinase,
montre des effets prometteurs pour le traitement de la stéato-hépatite
non alcoolique) » est disponible sur le site web de la Société sous
« Publications scientifiques » ou en cliquant sur le lien suivant http://www.poxelpharma.com/en_us/product-pipeline/posters.
À propos de la NASH
La stéato-hépatite non alcoolique (NASH)
est une maladie métabolique dont l’origine est mal connue et qui est en
train de devenir une épidémie mondiale. Elle se caractérise par une
accumulation de graisses dans le foie, provoquant une inflammation et
une fibrose. La maladie peut rester silencieuse pendant longtemps, mais
lorsque sa progression s’accélère, elle peut entraîner des lésions
sévères, et une cirrhose hépatique, qui peuvent altérer de manière
significative les fonctions hépatiques, pouvant aller jusqu’à
l’insuffisance hépatique ou un cancer du foie. Les facteurs de risque
typiques de la NASH sont l’obésité, des taux élevés de lipides sanguins
(tels que le cholestérol et les triglycérides), et le diabète. Il
n’existe actuellement aucun traitement curatif ou spécifique.
À propos du PXL770
Le PXL770 est un activeur direct, premier
de sa classe, de la protéine kinase activée par l’adénosine
monophosphate (AMPK). L’AMPK a un rôle de régulateur métabolique ayant
une fonction clé sur le métabolisme des lipides, l’homéostasie du
glucose et l’inflammation. De par ce rôle clé, cibler l’AMPK offre
l’opportunité de poursuivre un large éventail d’indications pour traiter
les maladies métaboliques chroniques, y compris les maladies affectant
le foie, comme la stéato-hépatite non alcoolique (NASH).
À propos de Poxel SA
Poxel s’appuie sur son expertise de
développement dans le métabolisme pour développer et valoriser un
portefeuille de candidats médicaments, concentré actuellement sur le
diabète de type 2. Nous avons terminé le développement de phase 2 aux
États-Unis, en Europe et au Japon de notre produit le plus avancé,
l’Imeglimine, premier d’une nouvelle classe thérapeutique ciblant le
dysfonctionnement mitochondrial. Le programme de phase 3, intitulé
programme TIMES (Trials of IMeglimin for Efficacy and Safety) est en
cours. Notre deuxième programme, le PXL770, un activateur direct de la
protéine kinase activée par l’adénosine monophosphate (AMPK), est en fin
de programme de développement de phase 1. Exploitant la fonction
métabolique centrale, le ciblage de l’AMPK a le potentiel d’élargir
l’éventail d’options thérapeutiques pour certaines maladies métaboliques
chroniques, telles que les maladies hépatiques et notamment la
stéatohépatite non alcoolique (NASH). Poxel entend poursuivre son
développement par une politique proactive de partenariats stratégiques
et de développement de son portefeuille de candidats médicaments.
(Euronext: POXEL, www.poxelpharma.com)
1 Source : Day E.A et al., (2017) Trends Endocrinol Metab.
28, 545-560
2 Source: Smith B. K et al., (2016) Am J
Physiol Endocrinol Metab 311, E730 – E740
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